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安内以攘外
郑诗乐研表观遗传治疗破肝癌独有防御

2021年5月

肝癌是狡猾的杀手,其肿瘤有独特的防御能力,能阻止癌症受害者的身体抵抗疾病。不过,郑诗乐教授的表观遗传学研究可能会扭转乾坤。

肝癌的主要类型是肝细胞癌,构成全球第三大癌症死亡原因。肝癌在东亚地区最普遍,部分原因在于乙型肝炎感染,但由于糖尿病和肥胖症日益增多,西方国家也愈来愈多人罹患肝癌。

免疫疗法是现时处理该类型肝癌的治疗。药物包含免疫检查点抑制剂,可激活杀死癌症的T细胞。由于癌症抑制了这些T细胞,刺激T细胞可以缩小肿瘤,提高患者的存活率。

但是,只有约15%患者对免疫疗法有反应。个中问题在于肝癌是一种「冷」癌,会自行筑起壁垒,阻止T细胞进入肿瘤,甚至可以拉拢宿主细胞来抑制T细胞。

郑教授一直努力探究此防御机制的运作原理,构思如何突出重围。他在研究其间发现了表观遗传调节剂──称为「组蛋白脱乙酰基酶8」或「HDAC8」的酶。为了保卫癌细胞,HDAC8会阻止趋化因子的产生,这趋化因子是一种分子信号,可促使T细胞协助身体抵御癌变。

当他用抑制HDAC8的药物治疗小鼠时,趋化因子以正常方式表达,最终激活T细胞开始浸润肿瘤。郑教授将之比喻为「警察最终得以攻入九龙寨城」。九龙寨城曾是香港一座围城,数十年来一直是法外之境。

如上图所示,在实验室测试中,植入了肝肿瘤的小鼠在未经治疗的情况下,会在三十天内死亡。如果单独使用免疫疗法,这些动物的存活期会延长,但全都会在一百八十天内死亡。同样,接受过表观遗传治疗的动物会更长寿,但同样会在一百八十天内死亡。当小鼠同时接受免疫治疗以及表观遗传治疗之后,存活期均超过三百六十天。

「我很诧异,但经反复测试后证实了结果。」郑教授说:「合并疗法的效果很惊人。」

解剖结果(上图)显示,当对小鼠只施加一种治疗时,癌瘤会缩小,但仍然存在于肝脏中。当小鼠接受免疫治疗合并表观遗传治疗,癌瘤会根除,肝脏完好健康,能自我复原。该发现最近发表于Science Translational Medicine期刊。

郑教授尝试在两种动物模型中找出哪些表观遗传基因比较活跃,从中发现到HDAC8的关键角色:第一类基因培育的小鼠会变胖而患上肝癌;另一类则因为高脂、高碳水化合物的饮食(相当于喂可口可乐和汉堡包)而患肝癌。

团队着手研究一百一十五种基因,而HDAC8基因是两组实验中唯一「上调」的基因。郑教授解释说:「我们发现它确实会大大促进肿瘤增生。」

表观遗传学使癌症研究不再拘囿于肿瘤细胞内,得以推展至更广泛的免疫微环境。遗传学研究的是固定规律,譬如我们的基因会决定眼睛的颜色;表观遗传学领域则研究基因受到外界影响之后的不同表现。

「表观遗传学是个全新天地。」郑教授说:「根据表观遗传学,基因表达可以逆转,缺陷并非永恒。这就是吸引我从事这方面研究的缘由。」

对于其他「冷」或能够逃脱免疫力攻击的癌症,包括卵巢癌和胰脏癌,同样的治疗亦可能奏效。

「这些癌症一样具有高度表达的HDAC8,可导致肿瘤变冷。因此,具针对性的表观遗传治疗也可能见效。」郑教授说。

相关的小鼠研究尚未延展至人体临床试验。郑教授现正与德国的药物开发团队合作,研发一系列可用作表观遗传治疗的药物。郑教授亦即将与中大药剂学院的同事测试哪种德国研发的药物对小鼠最奏效。

郑教授及其实验室成员周京颖教授<em>(左)</em>、杨蔚芹博士<em>(右)</em>。他们身后的BD FACSymphony<sup>TM</sup> A5.2仪器是全港唯一而且是最先进的细胞分析仪,能拆解复杂的肿瘤生态系统

如果该药物配方成效良好,团队会将它调整至适合人类服用。郑教授身为中大生物医学学院肿瘤生物学及实验药物治疗学主题研究组主管,现正申请该药剂的研究经费,此过程可能耗时一年左右。

郑教授估计,如果药物的安全性和药效发挥一如理想,可于三年内展开人体试验。试验成功后,便可以开始临床配药。

大约七成肝癌患者体内都会产生超量的HDAC8。郑教授说:「研究能为相当多患者带来好消息。」

新药将推动精准医学的前进,医护人员会根据患者的基因构造和疾病状况提供个人化治疗,毕竟每位病患都情况各异。这样,他们就不必孤身与病痛作战了。

中译/jennylau@cuhkcontents
摄影/Eric Sin
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