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换枪不换弹,瞄准新红心
高浩发现糖尿病药可逆转老化

2021年3月

(Eric Sin摄)

两鬓斑白之时,大脑灰质也随之萎缩,似乎是天道使然。但真的非如此不可吗?

我们相信衰老过程会影响记忆力,脑袋愈来愈不灵光,然而,这并非如想像般难以挽回。

有一类药物可以煞停,甚至逆转大脑细胞的衰老。中大健康科学研究学者高浩教授指出,原用于治疗二型糖尿病的药物可抵消老化引起的大脑衰退,冀研发出新药物,阻截阿兹海默氏症和柏金逊症等认知障碍症的恶化。

最先引起高教授好奇的是一种针对GLP-1R基因或胰高血糖素样肽1受体的糖尿病药,该受体会与肠道因应血糖升高而产生的配体肽分子结合。由于糖尿病人体内不能产生足够的受体,导致高血糖症。

服用GLP-1R药物的糖尿病人患上阿兹海默氏症和柏金逊症的风险较低。这个令人惊喜的发现是高教授和其他研究员探究过往十年临床数据的成果。

「我们观察到药物对神经有意想不到的益处。」高教授解释道。「这带来不少有趣的讨论。如果我们明白个中原由,可否将其效益延伸至其他类别的病人?如果我们了解背后的药理机制,能否研发出效果更好的药物?」

伦敦大学学院(UCL)的团队在先导试验中证明,糖尿病药物艾塞那肽可减缓柏金逊症病人动作功能的退化。UCL研究还显示,这种药物或可减缓称为「多发性系统萎缩症」的破坏性神经退化疾病。

高教授忆述当初考究衰老过程的细胞讯息传导路径时的心路:「我想弄清楚这是怎样运作的。此药真能逆转某些重要的衰老过程吗?这可是与我们的研究发现几乎一致。」

中大的研究已在老鼠身上印证了这效应。在短寿物种中进行衰老研究相对容易得多,因为老鼠到二至三个月大已算成年,一生最多只活二至三年。推算起来,一只二十个月大的老鼠相当于六十岁的人类。

高教授使用单细胞转录组测序技术,从两类年龄的老鼠大脑中分离和研究细胞,继而分离老鼠大脑的脑胶质细胞和血管细胞,外行人可理解为「脑细胞」和「静脉细胞」。这两种细胞会随着年龄增长而退化,大脑神经元及神经递质也是如此。

称为「星形胶质细胞」的神经胶质细胞负责调节血液流向大脑的过程,其间会指挥毛细血管扩张,以刺激该区域的血流。以神经退化性疾病为例,星形胶质细胞会发生病变,既损害功能又会增加毒性。

高教授解释道:「它们的功能会每况愈下。与此同时,又可能会引发神经炎症,损害神经元和其他脑细胞。」

高教授指出,星形胶质细胞异变时或会破坏神经元和脑细胞,导致年老衰退

GLP-1R药物治疗可以阻止这类病变,甚至逆转病程。高教授的下一个侦测任务就是找出原因。

血脑屏障对身体至关重要,由细胞充当阻止有毒物质进入大脑的屏障。随着年龄递增,屏障的漏洞会增多,令有害物质乘虚而入。

GLP-1R药物会产生物理变化,恢复血脑屏障细胞的功效,提高屏障的完整性,促进大脑复元。

芸芸神经退化疾病当中,血管功能障碍较为特殊。病人的血脑屏障运作失常,通常病发年龄较早。GLP-1R药物可以恢复大脑的整体功能,裨益甚广,效果令人鼓舞。

高教授说:「我们的数据显示,GLP-1受体激动剂可能对所有患上脑血管毛病的高龄病人都管用。」

威尔斯亲王医院的叶耀明医生与高教授志趣相投,叶医生是中大内科及药物治疗学系的临床导师,而高教授是系内的助理教授,大家都在同一医院工作。

叶医生在临床工作中一直有留意GLP-1药物似乎能改善院内病人的大脑状态。他注意到服用该类药物的糖尿病人的血管恶化程度减缓,有些病人甚至可以逐渐恢复大脑功能。

高教授解释说:「无独有偶,叶医生同样发现此临床现象,他推断GLP-1受体激动剂的效用,而我们以科学实证支持此概念和确立论据。科学家和临床医生通力合作,绝对是美事一桩。」

中大团队正在申请展开人体临床试验。由于治疗效果需长期观察,临床试验预计花两至三年。试验其间,叶医生和高教授将审视磁共振成像(MRI)扫描,以侦测病人接受药物治疗后,大脑小血管的血管病变会否有所改善。

透过分析血脑屏障的完整性(左)、神经血管耦合(右)及进行体内功能研究,高教授发现糖尿病药物或有助逆转退化

他也尝试推敲这个临床现象的发生机制,冀了解细胞讯息传导路径及其上调或下调的基因,以解释其他类型的神经胶质细胞和神经元细胞的作用是否相似。理解其背后机制有助于研发其他类别的药物。

高教授的实验团队有十六人。他有信心,若果将研究从老鼠延伸到人类,将会取得正面的成果。再者,血管性脑退化症和阿兹海默氏症等疾病会令病人逐渐丧失生命的尊严,也为社会带来沉重负担。

高教授说:「通常来说,研究发现很难转化为人体临床测试,但这次,我们认为值得一试。」

中译/jennylau@cuhkcontents
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