Faculty of Science, The Chinese University of Hong Kong (CUHK) - 周熙文 教授 (生命科学学院)

中大理学人

研之成理:
择善固执 —— 以大数据结合传统分子生物学拆解信号通路谜团

 

周熙文 教授

生命科学学院

 

择善固执 —— 以大数据结合传统分子生物学拆解信号通路谜团
多年来在科学家的努力下,所发现调控人体的机理多如恒河沙数,更遑论未知的机理究竟有多少。周熙文于2019 年加入中大生命科学学院出任助理教授,也是欧莱雅「2017未来女科学家计划」的首位香港入选者,最近更获颁2020年度国家优秀青年科学基金。周教授将与大家分享自己在科研路上如何坚持一直学习,把大数据的方法应用在生命科学研究之上,拆解神经退化疾病的信号通路中各个谜团。

 

破解罕见遗传疾病
周教授最近获颁的2020年度国家优秀青年科学基金,其研究项目与一种名为共济失调微血管扩张症候群 (Ataxia telangiectasia;简称 AT) 的罕见遗传疾病有关。科学界现时只知道这种罕见病源于 ATM 基因变异,产生不正常的 ATM 蛋白所引起。在了解 AT 的病理学前,首先要了解去氧核糖核酸 (DNA) 在身体内的动静。

DNA除了储存遗传信息外,也是制造蛋白质的蓝图;其一旦受损将阻断蛋白质的生成,或DNA的复制,更可能导致细胞死亡及引起癌症。DNA 受损的原因众多,幸好的是我们身体有机理修复这种重要物质。一旦在细胞周期中,身体辨识到有问题的 DNA,整个细胞进行生长及分裂的循环过程将会暂缓,期间其他的蛋白酶将对受损的 DNA 作出修复,维持该 DNA 应有的正常功能及恢复细胞周期。

前文提及的 ATM 蛋白肩负重任,担当暂缓细胞周期的角色。一旦 ATM 蛋白出现问题,便有机会导致细胞周期调控异常,存在问题的 DNA 更会不断复制至新的细胞。因此,AT 患者患上因细胞生长失控而出现的疾病——癌症,如淋巴癌、白血病等的机会率较一般人为高。另一个 AT 百分百出现的症状就是小脑退化,AT 患者会出现运动失调的问题,退化情况在青春期前最为显著。

引起周教授注意的是 AT 的症状及背后的病理。首先,AT 患者的 ATM 蛋白自出生起便存在问题,但为何运动协调能力延至青春期前,约7至8岁时才急剧恶化?二,患者全身细胞中的 ATM 蛋白均存在问题,为何只有小脑的柏金氏细胞 (Purkinje cells) 凋亡情况最为严重?柏金氏细胞是脑部其中一种神经元,并不会进行细胞分裂,按推断理应不受问题 ATM 蛋白的影响,但情况恰恰相反。

在各种谜团下,周教授认为要以数据驱动 (Data-driven) 的方式研究 AT 的病理变化,而非沿用过往熟悉的信号通路来理解,固步自封。于是,她运用大数据,研究神经元代谢重编过程的分子机制。透过分析 AT 患者及同年纪一般人的小脑数据,她发现小脑退化与能量代谢 (Fuel metabolism) 过程有关,而 AT 患者正正就是出现代谢失衡的情况。小脑主要负责协调不同的身体动作,踏入青春期前的几年正值小脑发展最急速的时期,小脑大幅增加的细胞工作也需要额外的能量支撑。进一步的研究发现,存在问题的 ATM 蛋白细胞,因代谢问题而令能量供应不足,最后出现凋亡。最后一个问题,为什么只有小脑的柏金氏细胞受损情况最为严重?原来这种细胞的体积之大属脑部中数一数二,每一粒细胞具有二十多万个突触,用作小脑控制身体活动的惟一神经脉冲放电 (Firing of neuron impulse) 介面;而整个放电过程牵涉无数柏金氏细胞同步高速进行。

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周教授指导研究人员观察神经元的形态

周教授透过计算模型 (Computational model), 发现高速同步进行的放电过程会消耗极多能量,相比在大脑中另一种的放电细胞——锥体神经元 (Pyramidal cell),前者消耗多大概四倍的能量,而对比小脑中的「邻居」颗粒细胞 (Granule cell),其能量消耗更多达六十倍。因此,情况对本来已因 ATM 蛋白出现问题而导致代谢不足的柏金氏细胞而言,可谓雪上加霜,情况持续恶化将令细胞凋亡,加剧小脑退化,进一步影响患者的运动协调。以往科学界认为问题 ATM 蛋白导致 DNA 修复失败,令 AT 患者出现小脑退化,但在大量新数据的支持下,周教授提出的神经元代谢过程分子机制,更能解释小脑退化中的柏金氏细胞病变。

从生命科学家变身数据达人
周教授自小已对生命的奥秘充满好奇。及后在香港大学攻读博士时,论文题目也从硕士时所研究的糖尿病转为乳腺癌。在读研究院时,周教授了解到糖尿前期中的高血糖和高胰岛素水平会异常激活 WNT/beta-catenin (beta-连环蛋白) 分子信号通路,增加正常细胞变异为癌细胞的机会之余,亦可促进正常细胞衰老。这个疾病令周教授明白到不论是疾病之间,抑或是整个人体的复杂程度,绝不能单靠单一机理便能掌握全部。

为进一步深造在信号通路方面的研究,周教授在博士毕业后远赴美国康乃尔大学 (Cornell University) 电机与计算机工程学院,从事癌症的博士后研究。学院与她的研究范畴看似风马牛不相及,但原来早在2010年,当地已提倡跨学科研究。虽然当时仍未有近年炙手可热的「大数据」概念,但团队在传统分子生物实验中获取实验数据外,同时亦会进行大数据研究,分析有关分子在人体中不同的信号通路及角色,这些训练无疑奠定了周教授其后在港的研究发展方向。

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周教授以跨学科研究,将大数据结合传统分子生物学,在短时间内分析海量分子的变化,从而推断最可能的分子机制

 

因缘际会转投神经科学
在康乃尔大学进行博士后研究期间,周教授的家人不幸患上顽疾,于是她也决定放下科研工作,回港陪伴家人抗病。期间她转职与药企医学公共事务通讯相关的工作 ,眼见他人的研究成果能为疾病治疗带来突破,这驱使她决定重返研究领域,重投她最热衷的科研工作。因缘际会下,她在香港科技大学 Karl Herrup 教授的实验室担任博士后研究员。Herrup 教授从事的是脑退化研究,虽然周教授当时未有相关研究经验,但因癌症和脑退化两者均与 WNT 分子信号通路有关,所以她也决定转换跑道,继当年从医学院转至计算机工程学院后,再一次抱着从头学起的心态,欣然加入了 Herrup 教授的团队,继续追逐自己的科研梦。

 

「过得自己过得人」
周教授过往接触的实验设计大多由所属团队负责人订定研究方向,因此可能出现团队所研究的信号通路只在特定疾病中举足轻重,在另一疾病上却是细枝末节,反而其他团队的信号通路研究成果才能在病理发展中作主导。加上单凭传统实验室的形式,各种器材、实验规模、资金等限制也局限了科研人员同时钻研其他不同信号通路的可能性。

周教授于是以跨学科研究,将大数据结合传统分子生物学,在短时间内分析海量分子的变化,从而推断最可能的分子机制。跨学科研究不仅大大提高研究效率和成果的说服力,透过此技术开发新药,更能推算潜在药物在不同身体机理中所构成的影响,有望更精准地在临床测试中辨识有效、高成功率的候选药物。

周教授笑言:「发放研究资金的机构不会单看科学家有多专长某一类型的实验,又或是有多大的名气,最希望的是资金用得其所,所推动的科研令人类有更美好的生活。虽然我的研究仍需时间发展,但探索的过程却解答了我一直以来对科研的疑惑。当初我选读生物的其中一个原因,正是对数理科目的抗拒,谁知今天的研究生活离不开数字之余,更要不停自学各种新的编程方法处理各种实验数据。过程辛苦不在话下,但透过观察不同机理而得出的结果,说服到我对其效果的可靠性,『过得自己过得人』」。

 

学海无涯
从欧莱雅「2017未来女科学家计划」的首位香港入选者、到最近获颁的2020年度国家优秀青年科学基金,每一个奖项对周教授的择善固执、走上这条忠于自己的科研路上都是一份肯定。她指出,在瞬息万变且超互联的科研世界中要站稳阵脚,最重要是在适当时间争取机会巩固及加强自己的实力。

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摄于欧莱雅「2017未来女科学家计划」颁奖礼,左二为周教授  (相片取自: 京港学术交流中心)

除了进一步探讨小脑退化的不同分子机制,周教授也会开展测试精准医学 (Precision medicine) 的研究,再一次从头学起。透过机器学习演算法 (Machine learning algorithm) ,测试现有不同药物组合和交互作用的效果,从而提高针对脑部退化疾病的新疗法开发成功率。她也希望透过演算法,探讨不同微营养在脑部退化疾病的角色,再透过「食物疗法」为患者补充特定营养,减缓他们脑部退化的速度、甚至进一步为他们订定个人化的治疗方案。


文:熊思敏  |   编辑:宋嘉恩